平均力势-讲解

在计算系统中检查时，人们可能有兴趣了解自由能如何作为某些分子间或分子内坐标（例如两个原子之间的距离或扭转角）的变化。沿所选坐标的自由能表面称为平均力势 （PMF）。如果目标系统位于溶剂中，则 PMF 也包含溶剂效应。

PMF 可以在蒙特卡罗或分子动力学模拟中获得，以检查系统的能量如何随某些特定反应坐标参数而变化。例如，它可以检查系统的能量如何随两个残基之间的距离而变化，或者当蛋白质被拉过脂质双层时。它可以是几何坐标或更通用的含能（溶剂）坐标。PMF 仿真通常与伞式采样结合使用，因为 PMF 仿真在进行过程中通常无法对系统空间进行充分采样。

具有 N 个粒子的系统的平均力的势能是通过构造给出所有 n+1...N 粒子的所有构型的平均力，以任何固定构型保持一组粒子 1...n 的

以上−∇jw(n)是平均力，即粒子 j 上的“平均力”。和w(n)就是所谓的平均力势能。为n=2,w(2)(r)是将两个粒子从无限间隔拉到一定距离所需的平均功

r.它还与系统的径向分布函数有关，g(r)

平均力势w(2)通常应用于玻尔兹曼反演方法中，作为有效对相互作用势的初步猜测，该势应该在介观模拟中再现正确的径向分布函数。Lemkul 等人使用受控分子动力学模拟来计算平均力势，以评估阿尔茨海默病淀粉样蛋白原纤维的稳定性。Gosai 等人还使用伞式采样模拟来表明，在电场的作用下，凝血酶与其适配体（一种蛋白质-配体复合物）之间的平均力势会降低。

平均力势（PMF）的定义为，对给定系统的所有构型能给出平均力的势能。在 GROMACS 中可以使用几种方法计算 PMF，其中最常用的可能是使用牵引代码。使用伞形采样获取 PMF 可以对统计上不可能出现的状态进行采样，其步骤如下：

• 沿反应坐标生成一系列构型（来自靶向 MD 模拟，常规 MD 模拟或一些任意创建的构型）

• 使用伞形采样将这些构型限制在采样窗口内。

• 借助gmx wham工具，利用 WHAM 算法重建 PMF 曲线。

平均力势（PMF）是通过积分构型系综中的平均力而得到的势能。在 GROMACS 中，有几种不同的方法可用于计算平均力。每种方法都有其局限性，如下所述。

• 牵引代码：用于分子或分子组质心之间。

• AWH 代码：目前作用于牵引代码提供的坐标上。

• 使用简谐键或约束的自由能代码：单个原子之间。

• 位置限制的自由能代码：改变相对固定的原子组的构象。

• 有限情况下的牵引代码：原子组之间，它们是较大分子的一部分，其中的键使用了 SHAKE 或LINCS 约束。如果牵引组相对较大，可以使用牵引代码。

当两个原子之间或两个组的质量中心之间的距离受到约束或限制时，由于两个组的旋转，PMF 会含有单纯由熵引起的贡献134↪538。对于由两个无相互作用的质量组成的系统，平均力势为：

其中nc为约束作用的维数 (即对正常的约束nc= 3，仅在 z方向受约束时nc= 1)。是否需要校正这一贡献取决于 PMF 应代表什么。当你想要将底物牵引到蛋白质中时，这个熵对应的项确实对底物进入蛋白质的功有贡献。但当计算溶剂中两个溶质之间的 PMF 以便用于无溶剂的模拟时，应该去除熵的贡献。注意，这一项可能很显著；300 K 时，若距离减半，贡献为 3.5 kJmol−1。

使用自由能代码计算 PMF

自由能耦合参数方法提供了几种计算平均力势的方法。通过使用简谐势或约束连接两个原子，可以计算它们之间的平均力势。为此，有一些特殊的势能函数可以避免产生额外的排除。

当状态 B 中的最小位置或约束长度比状态 A 中的大 1 nm 时，限制力或约束力为δH/δλ。通过设置mdp文件中的 delta-lambda 可以改变原子间的距离，它是λ和时间的函数。

得到的结果应当与使用牵引代码中的伞形采样和约束牵引所得的结果完全相同（尽管由于实现方法不同在数值上不可能完全相同）。与牵引代码不同，自由能代码也可以处理通过约束连接的原子。

也可以利用位置限制来计算平均力势。采用位置限制时，原子通过简谐势连接到空间中的某一位置。这些位置可以作为耦合参数λ的函数。

A 状态和 B 状态的位置可分别利用grompp的 -r 和 -rb 选项进行设置。可以使用这种方法进行靶向 MD; 注意，我们并不鼓励对蛋白质使用靶向 MD。

将这些构象作为状态 A 和 B 的位置限制坐标，就可以迫使蛋白质从一种构象转变到另一种构象。

然后可以从 0 到 1 缓慢地改变 λ的值。这种方法的主要缺点在于，蛋白质的构象自由度受到位置限制的严重制约，而与从状态 A 到 B 状态的变化无关。

此外，蛋白质由状态 A 到状态 B 的强制转变几乎处于一条直线上，而真实的路径可能大不相同。更适合这种方法的一个例子是固体系统或限制于墙之间的液体。

对这种系统，你可能想要测量改变到边界或墙之间的距离时所需要的力。由于边界（或墙）已经需要固定，因此位置限制并不会限制系统的采样。